一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

法国临床审计数据分析所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（从新）除此以外疗法进行时了子系统简要，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人杀于脑瘤，其发患病率仍逐年放缓，以外 IIa-c 期和 III 期患病征的 5 年猎食率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病征的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病征，手术仍是疗法的基石，但确实优化术式，仅仅采用手术都很难进一步减少猎食率，必须倚靠除此以外疗法策略。

子系统靶向疗法和特异性疗法已被证实适当，科学界参考资料了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除脑瘤的相关 II/III 期乳癌，以指标（从新）除此以外疗法对颇经常性脑瘤的。

除此以外疗法

除此以外疗法的乳癌主要集当中在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病征，部分乳癌针对颇经常性 II 期患病征或 IV 期患病征。疗法方式也都有立体化疗、特异性疗法、介导、药物、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑止剂（参见图 1）。

图 1 脑瘤子系统疗法的工业发展

1． 立体化疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性脑瘤的基准疗法方案，当中位猎食为 5.6～11 月底。由于既往数据分析样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 特异性疗法

特异性疗法是通过介导患病征特异性子系统、增强特异性应答来对抑止癌症，分析方法机遇很好。由于脑瘤是特异性原性旗鼓相当的癌症之一，近数十年该层面数据分析普遍， 1995 年介导 a（IFNa）被核准运用于除此以外疗法，2011 年开始特异性需将抑止剂逐渐兴起，这些特异性疗法有更颇高的反应率、更长的无患病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 介导

IFNa 疗法当中叶脑瘤的效果并未想得到证实，FDA 核准 IFNa 运用于除此以外疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 次测试（RCT），该次测试结果显示颇高剂量 IFNa 很难该线无复发猎食（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较大（n = 280）且数据分析结果显示本品危险性很强。再继续次的 RCTs 和其他数据分析都未能证实 IFNa 能该线远期无移到猎食（DMFS）和 OS。

该本品实际上争议的另一个原因就是其严重的危险性效用严重增加了患病征的猎食低质量。将来数据分析应致力定位受益于 IFN 疗法的亚组人群，以消除无获益人群给予不致的疗法。以外发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型式患病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已未完成的颇经常性脑瘤除此以外疗法的 III 期乳癌

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b折衷仔细观察性数据分析终点OS, RFS, QoL, 危险性突起况R未完成间隔时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单抑止

折衷1年颇高剂量分拆IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 危险性

突起况

C

未完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单抑止

折衷

治疗法

终点

OS, RFS, QoL, 危险性

突起况

F

未完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单抑止

折衷

1 年颇高剂量分拆 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 危险性

突起况

R

未完成间隔时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单抑止

折衷

治疗法

终点

OS, RFS

突起况

R

未完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单抑止和治疗法比如说纳武单抑止

折衷

1 年纳武单抑止和治疗法比如说伊匹单抑止

终点

OS, RFS

突起况

C

未完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

折衷

治疗法

终点

OS, RFS, QoL, 耐用性

突起况

C

未完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

解决问题

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

折衷

治疗法

终点

OS, RFS, 耐用性

突起况

C

未完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-格氏试剂立体化，IFN-介导，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食疗法

2) 药物

脑瘤药物可肇因暂时性的特异性反应以阻止移到。脑瘤细胞会表约达不尽相同的相关复合物，最理想的药物是能包含所有相关复合物供复合物递呈细胞会（APC）定位并肇因充分的特异性应答。当中期复合物异质性和肇因的特异性抑止相对较弱，此时药物或许好处地发挥效用。

运用自体细胞会造成的药物是典型式的个体立体化疗法，但混合物这些药物耗时较长，这给同种异体药物的分析方法遗留了空间。既往乳癌结果显示以外的同种异体药物的佳，有些甚至或许有害，而自体药物机遇很好，2014 年 Wilgenhof 等运用自体树突突起细胞会（DC）疗法 III/IV 期术后患病征，6.4 年当中位随访期紧接著有 1/3 患病征无患病猎食且超过 50% 的患病征幸存。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞会危险性 T 细胞会相关复合物 4（CTLA-4）是特异性需将受体抑止剂，CTLA-4 联结 APC 能抑止 T 细胞会功能，进而削弱患病征自身的特异性反应。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 细胞会活立体化和转化。临床医师须要警惕伊匹单抑止的副效用，最常见的过多反应都有高血压、结肠炎、内分泌子系统格氏试剂（如垂体机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多结果显示伊匹单抑止显著减少 III-IV 期患病征当中位 OS，28.5% 的患病征疟疾想得到了操纵。因此欧陆药品该委员会（EMA）于 2011 年核准伊匹单抑止运用于 III 和 IV 期不可切除脑瘤患病征的疗法。以外有数项乳癌仍在进行时，以数据分析相同剂量伊匹单抑止针对相同应于患病征的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序性杀亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共抑止受体。正常组织当中 PD-1 与其阳离子 PD-L1 联结后很难抑止不必要的特异性应答，维持特异性耐受。脑瘤细胞会表约达 PD-L1 很难抑止 T 细胞会活立体化和转化，抑止 PD-1 抑止体很难阻断这一效用。

相比伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的副效用较少发生但危险性十分，主要的副效用都有高血压、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疟疾、感染性、肺功能减退以及红斑、瘙痒症等皮肤危险性反应。

2015 年 EMA 核准抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止运用于疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 核准倡议分析方法纳武单抑止和伊匹单抑止疗法当中叶脑瘤。数据分析证实纳武单抑止显著减少 BRAF 野生型式患病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关乳癌比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体运用于可切除当中叶脑瘤患病征的，以外次测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的脑瘤患病征实际上 BRAF 突变，突变与日照有关。介导的赖氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原活立体化乙酰（MAPK）通路在细胞会转化当中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路河口的组氨酸激酶。

数据分析结果显示 BRAF 抑止剂威罗菲尼和约达拉菲尼很难肇因 III-IV 期 BRAF 突变的患病征造成强烈的应答，但 6～8 月底后患病征会显现乙型式肝炎和疟疾进展，这种乙型式肝炎部分是由于 BRAF 再继续介导或 MEK 突变（参见图 2）。

倡议分析方法 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂很难该线 PFS 和 OS，增加反应率。常见的本品格氏试剂都有关节痛、疲劳、脱发、麻木和高血压，BRAF 抑止剂还能肇因肤损害，如红斑、光敏、不必要角立体化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 抑止剂发生乙型式肝炎的原理

从新除此以外疗法

从新除此以外疗法不仅能改善并不一定的预后，还能减少手术切除率和角化操纵率，其很难通过监测反应和术后患病理进行时指标，对从新除此以外疗法不应答的患病征可以改用更有用的解决问题。颇经常性脑瘤的从新除此以外疗法还处在当中期阶段，以特异性疗法辅以，都有介导、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，相关乳癌仍在进行时当中。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被核准运用于疗法当中叶脑瘤。T-VEC 很难在细胞会当中脱氧核糖核酸并诱发这些细胞会造成白血球会-巨噬细胞会集落诱发因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（从新）除此以外疗法在当中叶脑瘤的很好造成了普遍的追捧，大家都在翘首希望 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期次测试仔细观察到的过多意外事件严重影响患病征生活低质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食低质量的指标。

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总编辑： 汪宇慧